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企業展示抗體偶聯藥物（ADC）歷經一百余年的探索與積累，近年來成果斐然，T-DM1與T-DXd在HER2陽性乳腺癌、HER2陽性胃癌及HER2突變肺癌中展現出顯著療效，“魔法子彈”已充分驗證其潛力。 ADC藥物兼具抗體與小分子毒素的雙重特性，作用機制復雜，單一維度的非臨床評價往往難以準確預測其真實臨床療效。如何科學、全面地評估一款ADC分子的臨床潛力，是研發過程中的核心命題。恰當的非臨床藥效評估策略，是ADC藥物從實驗室向臨床轉化的關鍵環節，直接決定了藥物研發的成功率，提升臨床轉化信心。 本文結合有濟醫藥在ADC非臨床評價領域的豐富實踐，系統梳理從體外機制解析到體內療效驗證、再到耐藥模型構建的全維度評價體系，旨在幫助研發者厘清各階段的關鍵節點與評價重點，高效推進ADC藥物研發進程。
1 體外藥效評價：精準解析作用機制 ADC藥物能否“精準命中”并“有效殺傷”，體外多維度功能性評價是第一道關卡。有效的體外藥效評價策略不僅關注殺傷終點，更深入探究殺傷路徑與時序。 1.1 靶點結合與內吞效率 親和力決定了ADC能否特異性識別腫瘤細胞，是“生物導彈”發揮作用的前提。通過細胞親和力檢測，驗證抗體與腫瘤細胞表面抗原的結合強度；同時利用高內涵成像或流式技術進行細胞內吞作用分析，直觀捕捉ADC被細胞攝取的過程與效率。高效內吞是毒素順利進入細胞內部并發揮效力的先決條件。 圖1 曲妥珠單抗與JIMT-1細胞的親和力檢測 圖2 ADC內吞效應分析（不同時間點） 圖3 ADC內吞效應分析（不同ADC的比較） 1.2 Payload釋放與細胞毒性 進入細胞后，Linker的斷裂效率與Payload的釋放速率直接影響殺傷效果。通過檢測游離payload，可以評估藥物在溶酶體環境下的解離效率。隨后采用細胞增殖抑制檢測（如SRB、CTG法）與細胞毒性研究試驗，繪制劑量-效應曲線并計算IC50，直觀量化ADC對腫瘤細胞的殺傷效力。 圖4、圖5 Payload釋放試驗 圖6 DS-8201作用于SKBR3細胞增殖抑制檢測 1.3 旁觀者效應 針對實體瘤異質性難題，有濟醫藥建立了完善的體外旁觀者效應分析體系。通過共培養靶抗原陽性與陰性細胞，可成功捕捉Payload跨膜擴散并殺傷鄰近陰性腫瘤細胞的證據。該數據可為評估ADC在復雜腫瘤組織中的深層滲透能力提供參考。 圖7 Her2+細胞和Her2陰性細胞直接共培養 圖8 體外旁觀者效應流式結果 圖9 體外旁觀者效應熒光素酶結果 2 體內評價：全面驗證抗腫瘤活性 體外數據優異只是起點，復雜的體內微環境才是ADC真正的“試金石”。有濟醫藥建立了成熟的動物模型，可協助委托方系統評估ADC的體內藥效和組織分布特征。 2.1 經典模型驗證：CDX與PDX的雙重保障 CDX模型（細胞系異種移植）：遺傳背景均一，適合快速篩選與劑量探索。通過繪制腫瘤生長曲線，可清晰展示不同劑量組ADC對腫瘤生長的抑制趨勢。 圖10 CDX模型繪制腫瘤生長曲線 PDX模型（患者來源異種移植）：保留了患者腫瘤的原始異質性與微環境特征，更貼近臨床實際，是評估ADC臨床轉化潛力的核心驗證工具。有濟醫藥腫瘤藥效平臺已建立1000+例全瘤種PDX模型，覆蓋HER2、Claudin18.2、Trop2 等主流ADC靶點。 圖11 PDX模型繪制腫瘤生長曲線 2.2 活體成像與體內旁觀者效應 為了更直觀地監測腫瘤動態，有濟醫藥引入了小鼠活體成像系統。通過熒光素酶標記非侵入式實時追蹤腫瘤負荷變化，克服了傳統游標卡尺測量的局限性。 圖12 利用小鼠活體成像技術分析體內旁觀者效應 3 ADC耐藥模型構建與機制解析 臨床耐藥是制約ADC長期療效的核心痛點，有濟醫藥搭建了體外+體內雙重耐藥評價體系，補齊ADC研發全流程的關鍵短板。 3.1 體外耐藥細胞模型 已構建 K562-ADR、HepG2-ADR 等多株 ADC 穩定耐藥細胞株，通過對比親本細胞與耐藥細胞的靶點表達、內吞效率、Payload 釋放、藥物外排等差異，幫助研發者在早期預判耐藥風險。 圖13、14 ADC耐藥細胞株 3.2 臨床級耐藥PDX模型 儲備多款成熟耐藥PDX模型，涵蓋DS-8201、RC48、Sacituzumab、瑞康曲妥珠單抗等主流 ADC，覆蓋乳腺癌、膀胱癌、肺癌等多癌種，能夠完整復刻臨床用藥后腫瘤復發、藥效下降的真實表型。 3.3 耐藥機制深度挖掘 結合基因組、轉錄組、蛋白組多組學技術與 AI 生物信息學分析，解析靶點缺失、內吞異常、Linker功能障礙、旁路通路激活等各類耐藥機制，同時支持聯合用藥、分子結構優化等反向篩選工作。 Case：Enhertu DS8201 Resistance PDX Model 4 總結 從體外的親和力、內吞、細胞毒性、旁觀者效應、耐藥篩查，到體內的CDX/PDX藥效驗證、人源化模型評估、活體成像監測，再到專項耐藥模型與機制解析——一套完整的評價體系是ADC藥物從實驗室走向臨床的堅實基石。 有濟醫藥已打造覆蓋靶點驗證→體外藥效→體內療效→耐藥解析→藥代動力學→安全性評價的一站式ADC非臨床評價平臺。平臺配備標準化動物設施及MSD、FACS、IVIS、LCMS、SPR等高端設備，積累百余項ADC及其他各類型生物藥項目經驗，協助客戶成功獲得15個臨床試驗批件（含中美雙報）。針對不同靶點、不同載藥類型的ADC分子，提供定制化的個性評價方案，依托海量模型資源與多組學分析能力，確保數據精準、可重復、科學性強，有濟醫藥全方位助力ADC新藥研發提速，高效完成IND申報。
